主要情节是：

19世纪中期，美国北方肯塔基州农场主谢尔比家有一名忠心维护主人利益的黑奴，大家都称呼他为汤姆叔叔。

因主人在股票市场投机失败而破产，主人只好将此汤姆等十名黑奴价卖给奴隶贩子利格里抵债。一起乘船运回南方。

在船上一个得了不治之症的小女孩，特别喜欢汤姆叔叔唱歌，就坚决请求她的父亲圣克莱尔买了下汤姆叔叔、由于圣克莱尔主张解放黑奴，利格里等奴隶主对他恨之入骨，所以下毒手将他暗杀，从此，汤姆叔叔又落入奴隶贩子利格里手中。

汤姆叔叔为解救不愿充当利格里玩物的奴女卡茜，被车撞得重伤致命。他在生命奄奄一息的时刻，终于悟出了只有斗争才会有自由的真理。他督促黑奴们尽快离开这人间地狱，于是黑奴们砸开水闸在白人的帮助下，与利格里展开斗争。

这时汤姆叔叔躺在他的小屋里，眼看着利格里自认失败落魄离去，对自己黑人同胞能取得胜利，以及有许多白人都站在他们一边而无限欣慰地离开了人间。